У сфері сучасної медицини антибіотики виявилися одним із найважливіших досягнень, значно знижуючи рівень захворюваності та смертності, пов'язаних з мікробними інфекціями. Їхня здатність змінювати клінічні результати бактеріальних інфекцій подовжила тривалість життя незліченної кількості пацієнтів. Антибіотики є критично важливими у складних медичних процедурах, включаючи операції, встановлення імплантів, трансплантації та хіміотерапію. Однак поява стійких до антибіотиків патогенів викликає все більше занепокоєння, що з часом знижує ефективність цих препаратів. Випадки стійкості до антибіотиків були задокументовані у всіх категоріях антибіотиків, оскільки відбуваються мікробні мутації. Тиск відбору, що чиниться антимікробними препаратами, сприяв зростанню стійких штамів, що створює значну проблему для глобальної охорони здоров'я.
Для боротьби з нагальною проблемою стійкості до антимікробних препаратів важливо впроваджувати ефективну політику контролю інфекцій, яка обмежує поширення стійких патогенів, а також зменшує використання антибіотиків. Крім того, існує нагальна потреба в альтернативних методах лікування. Гіпербарична киснева терапія (ГБОТ) стала перспективним методом у цьому контексті, що передбачає вдихання 100% кисню під певним тиском протягом певного періоду часу. Позиціонована як основний або додатковий метод лікування інфекцій, ГБОТ може дати нову надію в лікуванні гострих інфекцій, спричинених стійкими до антибіотиків патогенами.
Ця терапія все частіше застосовується як основний або альтернативний метод лікування різних станів, включаючи запалення, отруєння чадним газом, хронічні рани, ішемічні захворювання та інфекції. Клінічне застосування ГБО в лікуванні інфекцій є глибоким, надаючи неоціненні переваги пацієнтам.
Клінічне застосування гіпербаричної кисневої терапії при інфекціях
Поточні дані переконливо підтверджують застосування ГБО як самостійного, так і допоміжного лікування, що забезпечує значні переваги для інфікованих пацієнтів. Під час ГБО тиск кисню в артеріальній крові може підвищитися до 2000 мм рт. ст., а результуючий високий градієнт тиску кисню в тканинах може підвищити рівень кисню в тканинах до 500 мм рт. ст. Такі ефекти особливо цінні для сприяння загоєнню запальних реакцій та порушень мікроциркуляції, що спостерігаються в ішемічних середовищах, а також для лікування компартмент-синдрому.
ГБО також може впливати на стани, що залежать від імунної системи. Дослідження показують, що ГБО може пригнічувати аутоімунні синдроми та антиген-індуковані імунні реакції, допомагаючи підтримувати толерантність трансплантата шляхом зменшення циркуляції лімфоцитів та лейкоцитів, одночасно модулюючи імунні реакції. Крім того, ГБОпідтримує загоєнняпри хронічних ураженнях шкіри шляхом стимуляції ангіогенезу, критично важливого процесу для кращого відновлення. Ця терапія також сприяє утворенню колагенової матриці, що є важливою фазою загоєння ран.
Особливу увагу слід приділяти певним інфекціям, зокрема глибоким та важким для лікування інфекціям, таким як некротичний фасціїт, остеомієліт, хронічні інфекції м’яких тканин та інфекційний ендокардит. Одним із найпоширеніших клінічних застосувань ГБО є лікування інфекцій шкіри та м’яких тканин та остеомієліту, пов’язаних з низьким рівнем кисню, які часто викликані анаеробними або резистентними бактеріями.
1. Інфекції діабетичної стопи
Діабетична стопаВиразки є поширеним ускладненням серед пацієнтів з діабетом, вражаючи до 25% цієї групи населення. Інфекції часто виникають у цих виразках (становлячи 40%-80% випадків) і призводять до підвищеної захворюваності та смертності. Інфекції діабетичної стопи (ІДС) зазвичай складаються з полімікробних інфекцій з різноманітними анаеробними бактеріальними патогенами. Різні фактори, включаючи дефекти функції фібробластів, проблеми з утворенням колагену, клітинні імунні механізми та функцію фагоцитів, можуть перешкоджати загоєнню ран у пацієнтів з діабетом. Кілька досліджень виявили порушення оксигенації шкіри як сильний фактор ризику ампутацій, пов'язаних з ІДС.
Як один із сучасних варіантів лікування DFIПовідомлялося, що ГБО значно покращує швидкість загоєння виразок діабетичної стопи, що згодом зменшує потребу в ампутаціях та складних хірургічних втручаннях. Вона не тільки мінімізує необхідність ресурсомістких процедур, таких як клаптева хірургія та пересадка шкіри, але й забезпечує нижчі витрати та мінімальні побічні ефекти порівняно з хірургічними методами. Дослідження Чена та ін. показало, що понад 10 сеансів ГБО призвели до покращення швидкості загоєння ран у пацієнтів з діабетом на 78,3%.
2. Некротичні інфекції м’яких тканин
Некротичні інфекції м’яких тканин (НІМТ) часто є полімікробними, зазвичай виникають внаслідок комбінації аеробних та анаеробних бактеріальних патогенів і часто пов’язані з газоутворенням. Хоча НІМТ зустрічаються відносно рідко, вони мають високий рівень смертності через своє швидке прогресування. Своєчасна та належна діагностика та лікування є ключем до досягнення сприятливих результатів, і ГБО рекомендована як допоміжний метод лікування НІМТ. Хоча щодо використання ГБОТ при НІМТ залишаються суперечки через відсутність проспективних контрольованих досліджень,дані свідчать про те, що це може бути пов'язано з покращенням показників виживання та збереженням органів у пацієнтів з неінфекційними інфекціями інфікованих мієлоідентів (НСТІ)Ретроспективне дослідження показало значне зниження рівня смертності серед пацієнтів з неінфекційними інфекціями статевих органів, які отримували ГБО.
1.3 Інфекції хірургічного поля
Інфекції хірургічного втручання (ІХВ) можна класифікувати на основі анатомічного місця інфекції та можуть виникати внаслідок різних патогенів, включаючи як аеробні, так і анаеробні бактерії. Незважаючи на досягнення в заходах контролю інфекцій, таких як методи стерилізації, використання профілактичних антибіотиків та вдосконалення хірургічної практики, ІХВ залишаються постійним ускладненням.
В одному значному огляді досліджувалася ефективність ГБО у запобіганні глибоким інфекціям хірургічного втручання (СІМ) під час операції з лікування нервово-м'язового сколіозу. Передопераційна ГБО може значно знизити частоту виникнення СІМ та сприяти загоєнню ран. Ця неінвазивна терапія створює середовище, в якому рівень кисню в тканинах рани підвищений, що пов'язують з окислювальною дією проти патогенів. Крім того, вона усуває знижений рівень кисню в крові та кисню, що сприяє розвитку СІМ. Окрім інших стратегій контролю інфекцій, ГБО рекомендується особливо для операцій з чистою контамінацією, таких як колоректальні процедури.
1.4 Опіки
Опіки – це травми, спричинені надмірним нагріванням, електричним струмом, хімічними речовинами або радіацією, і можуть спричиняти високий рівень захворюваності та смертності. ГБО корисна для лікування опіків, підвищуючи рівень кисню в пошкоджених тканинах. Хоча дослідження на тваринах та клінічні дослідження показують неоднозначні результати щодоефективність ГБО в лікуванні опіківДослідження за участю 125 пацієнтів з опіками показало, що ГБО не виявила суттєвого впливу на рівень смертності або кількість проведених операцій, але скоротила середній час загоєння (19,7 днів порівняно з 43,8 днями). Інтеграція ГБО з комплексним лікуванням опіків може ефективно контролювати сепсис у пацієнтів з опіками, що призведе до скорочення часу загоєння та зниження потреби в рідині. Однак, для підтвердження ролі ГБО в лікуванні великих опіків необхідні подальші масштабні проспективні дослідження.
1.5 Остеомієліт
Остеомієліт – це інфекція кістки або кісткового мозку, часто спричинена бактеріальними патогенами. Лікування остеомієліту може бути складним через відносно погане кровопостачання кісток та обмежене проникнення антибіотиків у кістковий мозок. Хронічний остеомієліт характеризується стійкою інфекцією патогенів, легким запаленням та некротичним утворенням кісткової тканини. Рефрактерний остеомієліт – це хронічні інфекції кісток, які тривають або рецидивують, незважаючи на відповідне лікування.
Було показано, що ГБО значно покращує рівень кисню в інфікованих кісткових тканинах. Численні серії випадків та когортні дослідження показують, що ГБО покращує клінічні результати для пацієнтів з остеомієлітом. Здається, вона діє через різні механізми, включаючи посилення метаболічної активності, пригнічення бактеріальних патогенів, посилення дії антибіотиків, мінімізацію запалення та сприяння загоєнню.процеси. Після ГБО у 60–85 % пацієнтів із хронічним, рефрактерним остеомієлітом спостерігаються ознаки пригнічення інфекції.
1.6 Грибкові інфекції
У світі понад три мільйони людей страждають від хронічних або інвазивних грибкових інфекцій, що щорічно призводить до понад 600 000 смертей. Результати лікування грибкових інфекцій часто порушуються через такі фактори, як змінений імунний статус, супутні захворювання та характеристики вірулентності патогенів. ГБО стає привабливим терапевтичним варіантом при тяжких грибкових інфекціях завдяки своїй безпеці та неінвазивному характеру. Дослідження показують, що ГБО може бути ефективною проти грибкових патогенів, таких як Aspergillus та Mycobacterium tuberculosis.
ГБО сприяє протигрибковому ефекту, пригнічуючи утворення біоплівки Aspergillus, причому підвищена ефективність спостерігається у штамів, яким бракує генів супероксиддисмутази (СОД). Гіпоксичні умови під час грибкових інфекцій створюють труднощі для доставки протигрибкових препаратів, що робить підвищений рівень кисню від ГБО потенційно корисним втручанням, хоча необхідні подальші дослідження.
Антимікробні властивості ГБО
Гіпероксичне середовище, створене ГБО, ініціює фізіологічні та біохімічні зміни, що стимулюють антибактеріальні властивості, що робить її ефективною допоміжною терапією інфекції. ГБО демонструє вражаючу дію проти аеробних та переважно анаеробних бактерій завдяки таким механізмам, як пряма бактерицидна активність, посилення імунних реакцій та синергетичний ефект зі специфічними антимікробними засобами.
2.1 Прямі антибактеріальні ефекти ГБО
Прямий антибактеріальний ефект ГБО значною мірою пояснюється утворенням активних форм кисню (АФК), до яких належать супероксидні аніони, перекис водню, гідроксильні радикали та гідроксильні іони, всі з яких виникають під час клітинного метаболізму.
Взаємодія між O₂ та клітинними компонентами є важливою для розуміння того, як утворюються активні форми кисню (АФК) у клітинах. За певних умов, які називаються оксидативним стресом, баланс між утворенням АФК та їх деградацією порушується, що призводить до підвищеного рівня АФК у клітинах. Утворення супероксиду (O₂⁻) каталізується супероксиддисмутазою, яка згодом перетворює O₂⁻ на перекис водню (H₂O₂). Це перетворення додатково посилюється реакцією Фентона, яка окислює Fe²⁺ з утворенням гідроксильних радикалів (·OH) та Fe³⁺, таким чином ініціюючи шкідливу окисно-відновну послідовність утворення АФК та пошкодження клітин.
Токсичний вплив активних форм кисню (АФК) спрямований на критично важливі клітинні компоненти, такі як ДНК, РНК, білки та ліпіди. Зокрема, ДНК є основною мішенню цитотоксичності, опосередкованої H₂O₂, оскільки вона порушує структури дезоксирибози та пошкоджує базові композиції. Фізичне пошкодження, спричинене АФК, поширюється на спіральну структуру ДНК, потенційно є результатом перекисного окислення ліпідів, ініційованого АФК. Це підкреслює несприятливі наслідки підвищеного рівня АФК у біологічних системах.
Антимікробна дія активних форм кисню (ROS)
Активні форми кисню (АФК) відіграють життєво важливу роль у пригніченні росту мікробів, що продемонстровано через генерацію АФК, індуковану ГБО. Токсичний вплив АФК безпосередньо спрямований на клітинні складові, такі як ДНК, білки та ліпіди. Високі концентрації активних форм кисню можуть безпосередньо пошкоджувати ліпіди, що призводить до перекисного окислення ліпідів. Цей процес порушує цілісність клітинних мембран і, як наслідок, функціональність мембраноасоційованих рецепторів і білків.
Крім того, білки, які також є важливими молекулярними мішенями для активних форм кисню (ROS), зазнають специфічних окислювальних модифікацій за різними амінокислотними залишками, такими як цистеїн, метіонін, тирозин, фенілаланін та триптофан. Наприклад, було показано, що ГБО викликає окислювальні зміни в кількох білках E. coli, включаючи фактор елонгації G та DnaK, тим самим впливаючи на їхні клітинні функції.
Зміцнення імунітету за допомогою ГБОТ
Протизапальні властивості ГБОбули задокументовані, що доводить вирішальне значення для зменшення пошкодження тканин та пригнічення прогресування інфекції. ГБО суттєво впливає на експресію цитокінів та інших регуляторів запалення, впливаючи на імунну відповідь. Різні експериментальні системи спостерігали різні зміни в експресії генів та генерації білків після ГБО, які або підвищують, або знижують рівень факторів росту та цитокінів.
Під час процесу ГБО підвищений рівень O₂ запускає низку клітинних реакцій, таких як пригнічення вивільнення прозапальних медіаторів та сприяння апоптозу лімфоцитів і нейтрофілів. У сукупності ці дії посилюють антимікробні механізми імунної системи, тим самим сприяючи загоєнню інфекцій.
Крім того, дослідження показують, що підвищений рівень O₂ під час ГБО може знизити експресію прозапальних цитокінів, включаючи інтерферон-гамма (IFN-γ), інтерлейкін-1 (IL-1) та інтерлейкін-6 (IL-6). Ці зміни також включають зниження співвідношення CD4:CD8 T-клітин та модуляцію інших розчинних рецепторів, що зрештою підвищує рівень інтерлейкіну-10 (IL-10), який має вирішальне значення для протидії запаленню та сприяння загоєнню.
Антимікробна активність ГБО переплетена зі складними біологічними механізмами. Повідомлялося, що як супероксид, так і підвищений тиск непослідовно сприяють антибактеріальній активності, індукованій ГБО, та апоптозу нейтрофілів. Після ГБО помітне підвищення рівня кисню посилює бактерицидні можливості нейтрофілів, що є важливим компонентом імунної відповіді. Крім того, ГБО пригнічує адгезію нейтрофілів, яка опосередковується взаємодією β-інтегринів на нейтрофілах з молекулами міжклітинної адгезії (ICAM) на ендотеліальних клітинах. ГБО пригнічує активність нейтрофільного β-2 інтегрину (Mac-1, CD11b/CD18) через процес, опосередкований оксидом азоту (NO), сприяючи міграції нейтрофілів до місця інфекції.
Точна перебудова цитоскелету необхідна для того, щоб нейтрофіли могли ефективно фагоцитувати патогени. S-нітрозилювання актину, як було показано, стимулює полімеризацію актину, потенційно сприяючи фагоцитарній активності нейтрофілів після попереднього лікування ГБО. Крім того, ГБО сприяє апоптозу в лініях Т-клітин людини через мітохондріальні шляхи, при цьому повідомляється про прискорену загибель лімфоцитів після ГБО. Блокування каспази-9 без впливу на каспазу-8 продемонструвало імуномодулюючу дію ГБО.
Синергетичний ефект ГБО з антимікробними засобами
У клінічній практиці ГБО часто використовується разом з антибіотиками для ефективної боротьби з інфекціями. Гіпероксичний стан, що досягається під час ГБО, може впливати на ефективність певних антибіотиків. Дослідження показують, що специфічні бактерицидні препарати, такі як β-лактами, фторхінолони та аміноглікозиди, діють не лише за допомогою властивих їм механізмів, але й частково покладаються на аеробний метаболізм бактерій. Тому присутність кисню та метаболічні характеристики патогенів є ключовими при оцінці терапевтичної дії антибіотиків.
Значні докази свідчать про те, що низький рівень кисню може підвищити стійкість Pseudomonas aeruginosa до піперациліну/тазобактаму, а також що середовище з низьким вмістом кисню також сприяє підвищенню стійкості Enterobacter cloacae до азитроміцину. І навпаки, певні гіпоксичні умови можуть підвищувати чутливість бактерій до антибіотиків тетрациклінового ряду. ГБО служить життєздатним допоміжним терапевтичним методом, індукуючи аеробний метаболізм та реоксигенуючи гіпоксично інфіковані тканини, що згодом підвищує чутливість патогенів до антибіотиків.
У доклінічних дослідженнях комбінація ГБО, що вводилася двічі на день протягом 8 годин під тиском 280 кПа, разом з тобраміцином (20 мг/кг/день), значно знизила бактеріальне навантаження при інфекційному ендокардиті, спричиненому золотистим стафілококом. Це демонструє потенціал ГБО як допоміжного лікування. Подальші дослідження показали, що при температурі 37°C та тиску 3 ATA протягом 5 годин ГБО значно посилювала дію іміпенему проти Pseudomonas aeruginosa, інфікованої макрофагами. Крім того, було виявлено, що комбінований метод ГБО з цефазоліном є більш ефективним у лікуванні остеомієліту, спричиненого золотистим стафілококом, на тваринних моделях порівняно з цефазоліном окремо.
ГБО також значно посилює бактерицидну дію ципрофлоксацину проти біоплівок Pseudomonas aeruginosa, особливо після 90 хвилин експозиції. Це посилення пояснюється утворенням ендогенних активних форм кисню (АФК) та демонструє підвищену чутливість у мутантів з дефектом пероксидази.
У моделях плевриту, спричиненого метицилін-резистентним золотистим стафілококом (MRSA), спільний вплив ванкоміцину, тейкопланіну та лінезоліду з ГБО показав значно підвищену ефективність проти MRSA. Метронідазол, антибіотик, який широко використовується для лікування важких анаеробних та полімікробних інфекцій, таких як інфекції діабетичної стопи (ІДС) та інфекції місця хірургічного втручання (ІОХВ), продемонстрував вищу антимікробну ефективність в анаеробних умовах. Необхідні подальші дослідження для вивчення синергетичної антибактеріальної дії ГБО в поєднанні з метронідазолом як в умовах in vivo, так і in vitro.
Антимікробна ефективність ГБО щодо резистентних бактерій
З еволюцією та поширенням резистентних штамів, традиційні антибіотики з часом часто втрачають свою ефективність. Крім того, ГБО може виявитися важливою для лікування та профілактики інфекцій, спричинених мультирезистентними патогенами, слугуючи критично важливою стратегією у випадках, коли лікування антибіотиками не дає результатів. Численні дослідження повідомляли про значний бактерицидний вплив ГБО на клінічно значущі резистентні бактерії. Наприклад, 90-хвилинний сеанс ГБО при тиску 2 атм суттєво зменшив ріст MRSA. Крім того, у моделях співвідношення, ГБО посилила антибактеріальний ефект різних антибіотиків проти інфекцій MRSA. Звіти підтвердили, що ГБО ефективна в лікуванні остеомієліту, спричиненого Klebsiella pneumoniae, що продукує OXA-48, без необхідності застосування будь-яких допоміжних антибіотиків.
Підсумовуючи, гіпербарична киснева терапія являє собою багатогранний підхід до контролю інфекцій, посилюючи імунну відповідь, а також підвищуючи ефективність існуючих антимікробних засобів. Завдяки комплексним дослідженням та розробкам вона має потенціал для пом'якшення наслідків стійкості до антибіотиків, що дає надію в постійній боротьбі з бактеріальними інфекціями.
Час публікації: 28 лютого 2025 р.